肝臟是人體最重要的解毒器官與代謝器官
。多能的肝臟也是人體最“強(qiáng)悍”的器官
，肝細(xì)胞具備近乎無(wú)限復(fù)制的能力。肝臟也因此成了唯一可以在受傷后再生的器官
。但很多人的肝臟仍然由于各種原因變得無(wú)比脆弱
，肝炎就是讓很多人聽(tīng)了生畏的名字，乙肝曾經(jīng)造成的健康乃至社會(huì)影響鮮有疾病可以匹敵
。
今天
，隨著病毒性肝炎領(lǐng)域藥物研發(fā)的進(jìn)展，乙肝
、丙肝等曾令人色變的肝炎肇事者威脅正在下降
。可同時(shí)，另一種肝炎正在悄悄擴(kuò)張
，而且沒(méi)有任何FDA批準(zhǔn)的治療藥物
，屬于真正的無(wú)藥可救，它就是非酒精性脂肪肝炎
，還有一個(gè)常見(jiàn)的簡(jiǎn)稱：NASH
。
滴酒不沾也能有脂肪肝
(資料圖)
肝炎（hepatitis）是指肝臟發(fā)生了炎癥。說(shuō)到肝炎
，很多人第一反應(yīng)會(huì)是乙肝這樣的病毒性肝炎，如果說(shuō)不是病毒導(dǎo)致的肝損傷，不少人的第一反應(yīng)會(huì)是酒精肝。這對(duì)應(yīng)了乙肝感染與酒精濫用的普遍性。但能損傷肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致肝炎發(fā)生的遠(yuǎn)不止病毒、酒精，像一些自身免疫疾病也能導(dǎo)致肝炎。而隨著高效的乙肝疫苗、治愈性的丙肝治療藥物的普及，肝炎，特別是進(jìn)展到更為嚴(yán)重的肝硬化中，NASH，這個(gè)很多人不那么熟悉的肝炎類型，占比越來(lái)越高。NASH是nonalcoholic steatohepatitis
，非酒精性脂肪肝炎的簡(jiǎn)稱。從名字可以看出，NASH是脂肪肝炎，但與酒精無(wú)關(guān)。更廣泛一點(diǎn)看，NASH屬于非酒精性脂肪肝病的一種。很多人可能都聽(tīng)說(shuō)過(guò)喝酒傷肝以及酒精肝，后者其實(shí)就是酗酒導(dǎo)致的肝臟內(nèi)脂肪酸異常積累，出現(xiàn)酒精性肝病，程度較輕的是酒精性脂肪肝，加重后發(fā)生炎癥就會(huì)轉(zhuǎn)為酒精性肝炎。酒精性肝炎非常常見(jiàn)
，像美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示重度飲酒者里可能有高達(dá)35%的人有酒精性肝炎。也正是由于酒精導(dǎo)致肝病變的能力過(guò)于出眾，才會(huì)在醫(yī)學(xué)上獲得專門的酒精性肝病分類。但有些人很少喝酒，甚至滴酒不沾，仍然會(huì)出現(xiàn)與酒精性肝病非常類似的肝臟病變——脂肪過(guò)度囤積 ，這種疾病就被稱為非酒精性脂肪肝?div id="m50uktp" class="box-center"> 。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。
類似于酒精肝
，NAFLD也可以根據(jù)病變嚴(yán)重程度分為兩種：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH，區(qū)別在于前者 只有脂肪囤積的表現(xiàn)，而后者已出現(xiàn)炎癥，就是肝細(xì)胞已經(jīng)有損傷。正在超越其它肝炎的NASH
不同于酒精性肝炎與病毒性肝炎
，NASH以及NAFLD的病因仍然未知。大家聽(tīng)到脂肪囤積過(guò)度，會(huì)很自然聯(lián)想到肥胖，超重或肥胖的人確實(shí)有更高的風(fēng)險(xiǎn)換上NAFLD以及NASH。不過(guò)這只是患病風(fēng)險(xiǎn)增加，不是絕對(duì)對(duì)應(yīng)的病因。其它一些代謝類疾病如2型糖尿病、高血壓也會(huì)增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。與諸多代謝疾病的關(guān)聯(lián)密切，讓NFALD以及NASH也被視作是代謝類疾病。現(xiàn)代社會(huì)包括肥胖癥在內(nèi)的代謝類疾病發(fā)生率正在飛速上升，也讓NASH飛速崛起
。據(jù)估計(jì)，全球有25%的人患有NFALD，其中約有20%會(huì)發(fā)展為NASH。過(guò)去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是對(duì)肝臟的最大威脅，但乙肝疫苗的普及讓很多發(fā)達(dá)國(guó)家乙肝感染情況大為好轉(zhuǎn)，像美國(guó)目前估計(jì)慢性乙肝患者大概是100-200萬(wàn)左右。而丙肝也有了治愈性藥物。上述疫苗、抗病毒藥的突破也徹底改變了醫(yī)療現(xiàn)實(shí)
。在治愈性的丙肝藥物出現(xiàn)前，美國(guó)肝移植歸因里病毒性肝炎一直排在首位，僅丙肝就能占到30%，可到2020年時(shí)丙肝占比已經(jīng)只有12%，乙肝是6%。當(dāng)下肝移植的頭號(hào)肇事者是酒精性肝炎，接下來(lái)就是NASH
。而且NASH不斷上升的趨勢(shì)意味著很快它就有可能成為發(fā)達(dá)國(guó)家嚴(yán)重肝損傷乃至肝移植的首要因素
，甚至在美國(guó)女性中已是如此。
為什么關(guān)注NASH：護(hù)肝的最后機(jī)會(huì)
關(guān)注醫(yī)藥業(yè)發(fā)展的朋友可能也會(huì)注意到NASH在過(guò)去幾年成了新藥研發(fā)的焦點(diǎn)
。這是由多個(gè)原因促成
，首先，NASH的患者人數(shù)極多
，又沒(méi)有獲得驗(yàn)證的治療方案
，因此有著巨大的商業(yè)前景。
其次
，NASH也是肝病領(lǐng)域少數(shù)給創(chuàng)新藥留下待填補(bǔ)空白的方向
。酒精性肝炎病例眾多，它最有效的治療是戒酒
，幾乎沒(méi)有藥物研發(fā)的空間
。病毒性肝炎在丙肝完成治愈性突破后，僅剩下乙肝功能性治愈與丁肝等罕見(jiàn)病毒類型存在未滿足的醫(yī)療需求
，但商業(yè)前景未必有研發(fā)難度大
。
潛在巨大商業(yè)空間加上肝病領(lǐng)域整體急劇縮小的未開(kāi)墾疆域，使得做過(guò)或想做肝病方向醫(yī)藥研發(fā)的公司都會(huì)重點(diǎn)考慮NASH
。不過(guò)非醫(yī)藥行業(yè)的人或許也會(huì)好奇：為什么醫(yī)藥公司會(huì)聚焦NASH
，而不是更廣泛的NAFLD或者比NASH更早期的NAFL。這是疾病特點(diǎn)決定的。肝臟疾病有發(fā)展過(guò)程，全球每4個(gè)人中有一個(gè)患有NAFLD，其中NAFL僅是脂肪異常囤積，肝細(xì)胞尚未受損，里面也只有20%的人會(huì)進(jìn)一步發(fā)展到NASH。這意味著NAFLD與NAFL的患者人群雖然更多，但絕大部分人沒(méi)有受到急切的健康威脅，也就沒(méi)有迫切的藥物需求。絕大部分NASH患者和更早期的NAFL一樣
，都沒(méi)有癥狀。可不同于NAFL，他（她）們的肝臟已經(jīng)有發(fā)炎、受損的表現(xiàn)了，這帶來(lái)了更明確的治療目的：阻斷或逆轉(zhuǎn)這些損傷
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？杉热唤^大部分NASH也沒(méi)癥狀
，那為什么不再等等，在肝病的下一個(gè)階段治療呢
？這是因?yàn)镹ASH既是出現(xiàn)肝臟損傷的起始階段
，也是阻斷損傷的最后機(jī)會(huì)。
NAFLD與酒精性肝病的發(fā)展過(guò)程極為相似
，第一階段都是NAFL這類脂肪異常囤積
，第二階段是如NASH的肝臟發(fā)炎。前文提到過(guò)
，肝細(xì)胞具有極強(qiáng)的再生能力
，在這兩個(gè)階段，只要傷害肝細(xì)胞的因素不在了
，肝臟可以自我修復(fù)
，回歸正常?div id="jfovm50" class="index-wrap">？筛窝走M(jìn)一步發(fā)展的話
，下一個(gè)階段就是肝硬化，此時(shí)肝臟已經(jīng)有了不可逆的損傷
，不僅肝臟的自我修復(fù)功能無(wú)法逆轉(zhuǎn)肝硬化
，現(xiàn)在也沒(méi)有任何藥物可以改善肝硬化。
因此
，NASH是阻斷肝臟損傷的最后窗口
。NASH患者人數(shù)不斷攀升，也意味著未來(lái)有更多人有轉(zhuǎn)變成肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)
，NASH的藥物研發(fā)也就有了抓住最后時(shí)機(jī)的緊迫性
。
NASH：藍(lán)海市場(chǎng)與新藥墳場(chǎng)
但最近幾年，NASH對(duì)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)更像是墳場(chǎng)而不是藍(lán)海
。今年6月
，曾經(jīng)被寄予厚望的NASH潛在新藥奧貝膽酸被FDA拒絕，使其公司Intercept決定終止在NASH領(lǐng)域的進(jìn)一步投入
。而丙肝藥物大獲成功的吉列德
，幾年前有多個(gè)NASH在研藥物進(jìn)入三期臨床，卻在2019-2020年間連續(xù)翻車
，如今僅剩下一個(gè)與司美格魯肽聯(lián)用的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行
。
NASH為何成了天塹般的存在？
一方面
，NASH成因不明
，病理極為復(fù)雜，增加了藥物研發(fā)難度